Kann eine Schizophrenie-Simulator Erklären Ungleichgewichte im Gehirn?

Das moderne Leben ist eine tägliche geistige Spagat der Durchführung von Aufgaben, während Sie abgelenkt. Schreiben Sie eine E-Mail. Das Telefon klingelt und Sie Antworten. Nach dem Aufruf, Sie versuchen sich zu erinnern, was genau Sie wollten, schreiben Sie in Ihrer E-Mail. Zum Glück starrte auf den Bildschirm bringt wieder die letzten Gedanken vor dem Anruf. Diese kognitiven Operationen mit Informationen―Ablenkung der Aufmerksamkeit, die Zwischenlagerung, die Umleitung von Aufmerksamkeit, erinnern―möglich gemacht durch das „Arbeitsgedächtnis“. Beeinträchtigung der working memory-Funktion führt zu einem Verlust von Informationen sofort, nachdem es gelernt wurde, die unzureichenden Maßnahmen-Planung und-Steuerung, sowie eine verringerte Fähigkeit, Entscheidungen zu treffen. Eine Tasse Kaffee, die Erhöhung der Dopamin-Spiegel im Gehirn, die helfen könnten Sie sich daran erinnern. Aber wenn Sie unter stress oder Trank zu viel Kaffee, kann man einfach nicht konzentrieren. Dopamin spielt eine wichtige Rolle in diesen Vorgängen, und entweder zu wenig oder zu viel davon entgleist Sie.

Störungen des Arbeitsgedächtnisses sind besonders stark bei vielen schizophrenen Patienten, die beharrlich erzeugen zu viel Dopamin. Sie können im Schatten der bekannteren Symptome wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, und Rückzug aus dem sozialen Leben kann aber ohne Zweifel genauso verheerend sein.

 

Das Verständnis der neuronalen schaltkreise

Die neuronalen schaltkreise zugrunde liegende Arbeitsspeicher ist lokalisiert im präfrontalen Kortex. Es besteht aus einer kreisförmigen Verbindung zwischen exzitatorischen Glutamat-Zellen im präfrontalen cortex, die es erlaubt persistente Aktivierung. Dopamin-Projektionen aus dem Hirnstamm können die up – oder down-Regulierung dieser Tätigkeit, beispielsweise durch die Modulation die Ebene der Aktivierung von inhibitorischen GABA-Neuronen, die miteinander verbunden sind mit dieser Schaltung. Aber während der Frontale Kortex eine zentrale Rolle spielt, das ganze Gehirn beteiligt ist, in diesem Balanceakt. Außerdem, lifestyle, Drogen, genetische Veranlagung und eine Reihe von Umwelt-und epigenetischen Faktoren oder Ereignisse können dazu beitragen, die Dysfunktion des Arbeitsgedächtnisses. Die Wirkung von Dopamin, auch abhängig von der Stufe der motivation zur Durchführung einer kognitiven Aufgabe.

Erklären diese neuronalen Mechanismen der Krankheit zu schizophrenen Patienten und Ihren Angehörigen ist eine große Herausforderung für den Arzt. Konfrontiert mit dieser Aufgabe in tausenden von psychiatrischen Fällen in einer klinischen Einstellung, eine von uns konzipierte das konzeptionelle Modell, eine dynamische Gruppe von Salden neurotransmitters1. Das empirische Modell basiert auf unzähligen Beobachtungen im Zusammenhang mit Medikamenten-induzierten Veränderungen des Bewusstseins und die Auswirkungen von Psychopharmaka bei Schizophrenie, depression, sucht und anderen psychischen Störungen. Das Modell habe auch versucht, den Sinn der vier gemeinsamen, aber unterschiedliche Hypothesen über die Ursachen unsachgemäßer neurotransmission in schizophrenia2, nämlich

  • erhöhte Funktion der (sub-kortikal) Dopamin
  • reduzierte Funktion von (präfrontalen) Glutamat
  • reduzierte Funktion der (kortikalen) gamma-Aminobuttersäure (GABA)
  • erhöhte Funktion von serotonin

Über zwei Jahrtausende vor Hippokrates interpretiert Krankheiten, die mit der Metapher der Ungleichgewichte unter den Körper „Körpersäfte“ oder „Säfte.“ Wäre es möglich zu erklären, zumindest einige Aspekte der psychischen Störungen, die mit der Metapher eines „chemischen mobile“ unter den Neurotransmittern?

In ein modernes-Tages-Ansicht, die Ungleichgewichte unter den Neurotransmitter bilden ein Nichtlineares system, das sich dynamisch ändert während des Tages und der Nacht in Reaktion auf zahlreiche stimuli. Auf den ersten Blick, dass diese Veränderungen nicht zeigen können, viele markante Muster und man könnte sogar denken, dass Sie vielleicht chaotisch. Jedoch, semi-quantitative Beobachtungen gemacht in Bezug auf Drogen-Psychosen und die Wirkung von Psychopharmaka haben, lehrte uns einiges über systemische neurotransmitter-Interaktionen. So haben wir zum Beispiel gelernt, dass Norepinephrin (NE) und Acetylcholin (ACh) ausüben gegensätzliche Funktionen auf verschiedene Organe und unterstützt damit die grundlegenden zirkadianen Rhythmus. Serotonin (HT) und Dopamin (DA) synergistisch beeinflussen, NE, während GABA und Glutamat (GLU) scheinen auf ACh in einer synergetischen Art und Weise. Antagonistische Handlungen zwischen diesen neurotransmitter-Module weisen Asymmetrien, die erklären, eine Reihe von klinischen Symptomen, die in mehreren psychiatrischen Störungen.

 

Aufbau einer Schizophrenie-simulator

Mit der Metapher der Bilanzen im Kopf haben, unser team von einem Psychiater, zwei Neurowissenschaftler, ein Computer-Ingenieur, und systembiologen gesammelt und integrierte Forschung die Daten aus einer großen Domäne der Anatomie, Physiologie, Biochemie und Pharmakologie mit dem Ziel der Formalisierung dieser Beobachtungen in einer Heuristik, doch strenge Art und Weise. Das Ergebnis ist ein mathematisches Modell, bestehend aus zwei modules3,4.

Wiring diagram of 6 neurotransmitter systems 600 x 457

Die erste erfasst und quantifiziert die verschiedenen Interaktionen zwischen den Neurotransmittern quasi als systemische Schaltplan (Abbildung 1). Es erlaubt die simulation der Experimente von milden oder starken Störungen in einem oder allen der Neurotransmitter, sowie Erkundungen der verschiedenen Drogen-Behandlungen. Das zweite Modul wandelt die komplexe output-Dynamik des ersten Moduls in besonderen Konstellationen eine mobile, die, metaphorisch visualisiert die Ergebnisse mit einer dynamischen kippen von seiner Stangen (Abbildung 2).

Neurochemical mobile 484 x 447Gekippte Stangen sind intuitiv Erinnerungen, dass einige Chemikalien sind „out of balance“ in der Erwägung, dass eine erfolgreiche Behandlung wird belohnt mit der Wiedererlangung der balance. Störungen und Behandlungen—echte, experimentellen oder spekulativ—sind schnell erkundet und visualisiert. Zum Beispiel, es kann nachgewiesen werden, dass eine der wirksamsten Psychopharmaka, Clozapin, hat ein breites Spektrum von Störungen in den verschiedenen neurochemischen übertragung Systeme, und es ist möglich, erkunden Sie die Wirksamkeit und unmittelbare Nebenwirkungen der „neue“ atypische Antipsychotika wie Quetiapin.

Faszinierend, das heuristische Modell natürlich vereint das etablierte, aber anscheinend widersprechende auf die neurotransmitter-Hypothesen über die Ursachen der Schizophrenie, wie dargestellt, vor. Es bietet ein exploratives Werkzeug, die verfügbar werden weiter verbreitet, sobald der simulator ist ausgestattet mit einer benutzerfreundlichen grafischen Benutzeroberfläche, die sich derzeit im Bau.

Der simulator ist ein Paradebeispiel für den neu entstehenden Bereichen der Systembiologie und systems medicine5. Es ist das Ergebnis erreichen, das über traditionelle disziplinäre Grenzen, lernen sich gegenseitig zu verstehen ist die Sprache, die Injektion, die Interpretation und Zusammenführung von komplementären know-how, und für den Abbau der Wände und der Komfort der traditionellen akademischen silos.

Hier ist ein video, auf dem Schizophrenie-simulator von Georgia Tech:

Referenzen 1. Bender, W., Albus, M., Moller, H. J., und Tretter Chef, F. in Richtung systemische Theorien in der biologischen Psychiatrie. Pharmacopsychiatry, 39 Suppl 1 (2006) S4-9. 2. Qi, Z., Miller, G. W. und Voit, E. O. Mathematische Modelle in der Schizophrenie. Kapitel 14 in Band I von M. S. Ritsner (Hrsg.): Lehrbuch der Schizophrenie-Spektrum-Störungen. Springer Verlag, New York, 2011. 3. Qi, Z., Tretter Chef, F., und Voit, E. O. Heuristisches Modell der Alkoholabhängigkeit. PLoS One, 9(3): e92221, 2014. 4. Qi, Z., Yu, G., Tretter Chef, F., Pogarell, O., Grace, A. A., und Voit, E. O. Heuristisches Modell für die Arbeitsgedächtnis-Defizit in der Schizophrenie. Bioch. Biophys. Acta – Systeme Genetik 1860, 2696-2705, 2016. 5. Tretter Chef, F., Winterer, G., Gebicke-haerter u.a, P. J., Mendoza, E. R. (Eds) Systems Biology in Psychiatric Research: From High-Throughput Data to Mathematical Modeling. Wiley, Weinheim 2010.

Stephan Hoffmann

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