Wie die Wissenschaft Aufschluss über das Schicksal einer Tödlichen Mutation

Vor kurzem hatte ich eine Erleuchtung. Nein, es war eher ein böses Erwachen. Speziell, ich hatte großes Vertrauen in die wissenschaftliche Methode und Ihre Mechanismen entwickelt, um sicherzustellen, dass das, was berichtet wird, ist „die Wahrheit, die ganze Wahrheit und nichts als die Wahrheit.“ In Fall, dass Sie besorgt sind, dass ging ich auf die dunkle Seite der evolution oder Klimawandel-Leugner, seien Sie versichert, dass ich nicht verloren meinen Verstand noch. Ich glaube immer noch, in der Wissenschaft. Aber wenn schwerwiegende Fehler in Ihren Verfahren aufgedeckt wird, ist es wichtig zu Leuchten ein helles Licht auf Sie.

Die Geschichte beginnt mit einem Papier veröffentlichte in der Natur, mit der unscheinbaren, ja sogar langweilig, Titel: Analyse von protein-kodierenden genetischen variation in 60,706 Menschen. In der Tat, es war so bescheiden, dass ich dachte, es war nur ein weiterer „inside baseball“ – Artikel, geschrieben von und für Profi-Genetikern, so dass ich es übersprungen. Es war nur ein paar Monate später, habe ich bemerkt, einen neuen Artikel in der gleichen Zeitschrift mit viel verführerischer Titel: Eine Radikale revision der Humangenetik: der Grund, warum viele „tödliche“ gen-Mutationen sind harmlos entpuppt. Mein Interesse wurde so verändert, ich hatte, es zu Lesen. Also hier ist die Geschichte, wie Sie in dem Artikel von Erika Check Hayden, eine Wissenschaft Schriftsteller.

 

Eine seltene und mysteriöse Krankheit

Im Jahr 2010, Sonia Vallabh ‚ s Mutter starb an einer seltenen und mysteriösen Krankheit namens fatal familial insomnia. Mit ‚familiäre‘ in der name der Krankheit, war es nur natürlich, dass Vallabh gesucht, genetische Beratung, um zu sehen, wenn Sie trug die tödliche mutation des prion-protein-gen PNRP, genannt D178N. Prionen sind Proteine, die können sich selbst aggregieren, wenn Sie sich einer mutation, wodurch mehrere degenerative neurologische und muskuläre Erkrankungen. Die Weigerung zu akzeptieren das virtuelle Todesurteil, ohne einen Kampf, Sie und Ihr Mann beenden Ihre jeweiligen Karrieren und eingeschrieben als Studenten in der Biologie. Eines Ihrer Ziele war es, festzustellen, ob oder nicht die D178N-mutation definitiv die Krankheit verursacht.

Geben Sie Dr. Daniel MacArthur des Massachusetts General Hospital der Harvard University in Boston. Er fragte die gleiche Frage stellen, wenn er begann seine Erforschung seltener Muskelerkrankungen:

Wie selten sind diese Krankheiten?

Für die, die Sie brauchen, zu wissen, wie viele Menschen haben die mutation, und wie viele haben es nicht. So, verleitet viele Genetiker zu bündeln, um deren genomische Sequenzen, Sie haben eine Datenbank von mehr als 60.000 Menschen kodierenden Sequenzen (sogenannte exomes). Diese Datenbank, genannt ExAC (für die Exom-Aggregation-Konsortium), Gaben ihm die Kraft zur Antwort seine ursprüngliche Frage, wie Häufig oder selten eine bestimmte mutation im Menschen ist. Aber es war eine weitere Erkenntnis: Wenn eine gewisse variation (Mutationen) in der genetischen Sequenz tritt bei einer viel niedrigeren Frequenz als statistisch erwartet ist, dann könnte man schließen, dass die mutation ist in der Tat tödlich. Umgekehrt, angenommen, dass eine mutation der Marken-tödliche, aber ist in der Allgemeinen Bevölkerung ohne zeigen keine Pathologie. Die unausweichliche Schlussfolgerung wäre, dass die mutation nicht letal.

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In der Tat, MacArthur und seine Gruppe fanden knapp 180.000 Instanzen von Mutationen so schwer, dass Sie sollte machen deren protein-Produkte-völlig inaktiv. Man würde erwarten, dass diese Mutationen würden entweder tödlich oder stark pathogene. Aber Sie waren nicht; die Personen, die Sie waren glücklich, gesund und gut.

Was ist mit Sonia Vallabh und Ihre mutation? Sie und Ihr Mann Eric Minikel trat MacArthur ‚ s lab und die gesammelten genetischen Daten von mehr als 16.000 Menschen, die diagnostiziert wurden mit Prionen-Erkrankungen und verglichen Sie mit Daten von 600,00 gesunden Personen. Sie fanden heraus, dass 52 Personen in die ExAC-Datenbank hatte PRNP-Mutationen, die mit prion-Erkrankungen. Aber auf der Grundlage der Prävalenz der Erkrankung, Sie hätte erwartet, dass über die zwei. Wieder, die offensichtliche Schlussfolgerung ist, dass nicht alle PRNP-Mutationen sind lethal.

Allerdings ist die Geschichte noch nicht zu Ende. PRNP können mehrere Mutationen—einige können gutartige, wie wir sahen, in der 52 Personen, die Sie haben. Aber einige können in der Tat tödlich sein. Was Vallabh die spezifische mutation im PRNP-gen, D178N? Vallabh und Minikel festgestellt, dass er abwesend war von der 16.000 Genome sahen Sie, leider, was darauf hindeutet, dass diese mutation ist in der Tat selten und tödlich.

 

Wie haben wir am Ende mit dieser situation?

Wir werden wahrscheinlich nie wissen, wie viele Personen erhalten, die schlechte Nachricht, dass Sie tragen einige wirklich schreckliche mutation, und lebt in Angst davor, was Ihre Zukunft für Sie bereithält. Wie konnte das passieren? Einfach die Wissenschaftler den gleichen Fehler gemacht, dass nicht-Wissenschaftler machen: Sie setzen Assoziation mit Kausalität. Nur weil ein protein so stark mutiert, als zu machen, es inaktiv ist, bedeutet es nicht, dass es zwangsläufig zu Krankheiten führen. Es könnten auch andere Mutationen, die gegen die pathogenen Wirkungen des inaktiven proteins. Es könnte sein, Umweltfaktoren, die zu ändern oder vollständig zu neutralisieren, die schlechten gene (epigenetische Modifikation). Es könnte sein, alternative Stoffwechselwege umgehen, dass im inaktiven Zustand. Case in point: Der folk-Sänger Woody Guthrie („this land is your land“) starb der Huntington-Krankheit ist eine verheerende degenerative neurologische Erkrankung. Sein Sohn Arlo („Alice‘ s restaurant“) und seiner eigenen Kinder, alle Musiker, sind frei von der Krankheit. In der Genetik, nennen wir Sie unvollständige Penetranz, beschreibt dieses Phänomen, obwohl es nicht erklären, die Ursache(N).

Ein editorial in der Natur besagt, dass

“…Forscher, die Jagd für genetische Mutationen verursachen Krankheit müssen vorsichtig sein. Viele, so scheint es, haben nicht erforderlich, genug Beweise, bevor man behauptet, dass eine Besondere Variante ist schädlich.“

Und,

“Es ist klar, dass viele genetische Variationen sind relativ selten, und wenn die Forscher nicht untersuchen, genug große Gruppen von Menschen mit und ohne Krankheit beim Scannen für die pathogene Mutationen die Wahrscheinlichkeit, dass Sie fälschlicherweise dem Schluss, dass insbesondere Varianten von Interesse sind wiederum nur in Menschen mit der Krankheit. Die Wahrheit kann sein, dass Sie noch nicht sah hart genug für diese Varianten an anderer Stelle. Diese Schlussfolgerungen haben Folgen für echte Menschen.“

 

In Lob der Wissenschaft

Es ist ein weiterer Aspekt zu dieser Geschichte: Der unermüdliche Selbstkritik der Wissenschaft. Was andere Disziplin hat den Mut und die Integrität zu entlarven Ihre Schwächen, und nehmen Sie Schritte, um es zu korrigieren? Unser Rechtssystem? Zeugen des Widerstands der Mitgliedstaaten auf, anzuerkennen, das Grab Fehler begangen, Ihre Gerichte in das Gesicht von unwiderlegbaren Beweismaterial. Unser politisches system? Haben Sie gehört, jeder Politiker, von unserem neuen Präsidenten von down -, zugeben, dass Sie vermasselt? Halten Sie den Atem nicht.

Dies ist die Essenz und die Schönheit der wissenschaftlichen Methode. Es ist nicht unfehlbar, aber es ist selbst korrigiert in seiner unaufhörlichen Suche nach der Wahrheit, die ganze Wahrheit und nichts aber.

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    Dov Michaeli, MD, PhDMichaeli, Dov, MD, PhDDov Michaeli, MD, PhD liebt es zu schreiben über das Gehirn und das menschliche Verhalten sowie übersetzen komplizierte naturwissenschaftliche Konzepte in der Unterhaltung für den rest von uns. Er war professor an der Universität von Kalifornien in San Francisco, bevor Sie verlassen, um in die Welt der Biotechnologie. Er diente als Chief Medical Officer des biotech-Unternehmen, einschließlich der Aphton Corporation. Er gründete und diente als CEO von Madah Medica, einem frühen Stadium Biotechnologie-Unternehmen, Entwicklung von Produkten zur Verbesserung der post-op-Schmerzen zu kontrollieren. Er ist jetzt im Ruhestand und genießt die Arbeit aus, nach der Börse, die Welt zu Reisen, und, natürlich, schreiben für TDWI.

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    Stephan Hoffmann

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